湄公河流域面积大於810,600平方公里(313,000平方哩)，从西藏高原一直延伸到南海。在亚洲江河中，仅长江与恒河的最低流量大於湄公河。由於湄公河在其流程的头1,955公里(1,215哩)中河床狭窄，而在其流出云南高原那一河段的上下游占主导地位的自然状况又形成对比，因而据以将其分为两个主要部分。 
　　湄公河上游为一狭长谷地，约占流域总面积的1/4,切穿中国的山脉和高原。湄公河下游在其开始形成缅甸、寮国边界的那一点以下，长2,390公里(1,485哩)，有泰国的呵叻高原(Khorat Plateau)、在寮国和越南的安南山脉的西坡以及柬埔寨的多数地区为其流域，然後经在越南的三角洲汊河到达海中。 
　　湄公河在其上游系萨尔温江与长江之间的高原上发源的一丛大河之一；河床深切入其流经的崎岖地区。在缅甸与寮国之间，约20,720平方公里(8,000平方哩)缅甸领土为湄公河流域，全系坎坷不平的地区。湄公河较为平缓的下游河段，构成寮国与泰国之间的一段相当长的边界，成为柬埔寨、寮国、泰国与越南四国之间摩擦与合作的一个主因。
　　2．1 地貌
　　　湄公河地形可分为5个区：北部高原、安南山脉(长山山脉)、南部高地、呵叻高原和湄公河平原。北部高原包括老挝北部，泰国的黎府和清莱省山区，到处是崇山峻岭，高程达1500～2800m，只有少量的高地平原和河谷冲积台地。安南山脉从西北向东南延伸800余km，北部和中部的山坡较陡，南部为丘陵地区。南坡和西坡受西南季风的影响，雨量较大，而中部河谷较干旱。南部高地包括柬埔寨的豆寇山脉，东面为绵延山地，西南为丘陵地。呵叻高原包括泰国东北部和老挝的一部分，为长宽各约500km的蝶状山间盆地，支流蒙河和锡河流经这里。湄公河平原为大片低地，包括三角洲地区。
　　在当地被称为昂曲和札曲的上源，发源於青海省南界唐古喇山中海拔4,900公尺(16,000呎)馀的高地。它们向东南流经西藏昌都地区。被称为澜沧江的主河朝南面下泻，穿越被侵蚀切割成丘陵和谷地的云南高原，到达景洪南面一点，成为中缅界河。河水接著朝西南方向奔流；长201公里(125哩)馀的河段形成缅甸、寮国之间的边界。 
　　缅甸以下流域可分为6个主要部分——北部高地、呵叻高原、东部高地、南部低地、南部高地与三角洲。下游流域植被的多数属热带阔叶树种，不过随著纬度与地形的不同，也出现不同的个别树种。 
　　北部高地有高褶皱山岭，高约海拔2,743公尺(9,000呎)，许多山岭山坡陡峭。永珍下游东-西向河道的南面为呵叻高原，几乎囊括了湄公河流域在泰国的所有部分，以及在寮国的湄公河支流的下游。这是一片起伏和缓的丘陵，与平坦的冲积平原纵横交错。东部高地是安南山脉的组成部分，山中河流从西面注入湄公河。在越南的奇山(Ky Son,孟仙〔Muong Sen〕)与柬埔寨的桔井(Kracheh)之间的大部地段，分水岭构成东面的越南与西面的寮国和柬埔寨之间的边界。 
　　南部低地与寮国巴塞(Pakxe)下游湄公河两边均毗连。湄公河在孔南瀑布(Khone Falls)猝然一跌流入柬埔寨。在孔南瀑布与桔井之间，激流险滩与冲积平原交错。在磅湛(Kampong Cham)以下，河床坡度变缓，河水流经其氾滥平原上的广阔冲积带。在金边附近，湄公河与洞里萨河(Tonle Sap)汇合，并通过後者与洞里萨湖连接起来。洞里萨河的流向因季节而异。在汛期高峰，当湄公河水位高时，水经洞里萨河流入湖中，湖面在此时从2,590平方公里(1,000平方哩)馀增加到约10,360平方公里(4,000平方哩)的最大面积。在旱季，当洪水退去时，洞里萨河逆向朝东南泻入湄公河中。洞里萨湖是一个高产渔场。 
　　柬埔寨西南部的象山山脉与豆蔻(Kravanh)山脉组成南部高地。洞里萨河的几条支流发源於这些高地。湄公河在金边以下分为两条支流︰湄公河自身与巴塞河。三角洲自此一直伸展到海边。三角洲总面积约为64,750平方公里(25,000平方哩)，分为3大段。
　　2．2 气候、水文
　　湄公河流域位于亚洲热带季风区的中心，5～9月底受来自海上的西南季风影响，潮湿多雨，5～10月为雨季；11月～次年3月中旬受来自大陆的东北季风影响，干燥少雨，11月～次年4月为旱季。
　　强度很大、历时较短、影响范围较小的雷雨在整个雨季都很频繁；历时较长，范围很大的降雨在9月份最频繁，能引起严重的洪水泛滥，但其影响大多只局限于三角洲地区和流域西部，偶而穿越大陆使更大范围遭受长时间大雨袭击。由于降雨的季节分布不均匀，流域各地每年都要经历一次强度和历时不同的干旱。
　　湄公河流域正常年降雨量从泰国东北部的1000mm以下递增到老挝南部、柬埔寨和越南的山区边缘的4000mm以上，在柬埔寨平均为2000mm，平均年降雨量的年内分布很不均匀，年降雨量的88％左右集中于5～10月份。
　　湄公河流域气温变化较小，最高平均气温越南为30℃，泰国为33．5℃；最低平均气温老挝为15℃，柬埔寨为22．7 ℃；相对湿度为50％～98％。
　　湄公河流域的径流来自降雨，由于每年不变的季风影响，上一水文年至下一水文年的主要水位过程线几乎不变，丰水与枯水间的差距不大。假若规定丰水年流量为多年平均流量的110％以上，枯水年流量为多年平均流量的90％以下，那么丰水年、平水年、枯水年和出现机率在万象站约为25％、50％、25％，在桔井站约为20％、60％、20％。见湄公河水文特征值表。
　　湄公河水量主要来自其下游流域的降雨并随季风造成的季节降雨的差异而相应变化。4月水量通常在最低点。在5月或6月——随著带雨季风从南部移入——水量开始增加，东部和北部高地变化最快。在上游，可以早在8月或9月即可达到最高水位，在南部河段，迟至10月才达到最高水位。南部地区通常在11月开始的东北季风带来干燥的天气，一直持续到翌年5月。 
　　湄公河下游流域气温全年和暖。金边日平均最高温度为32℃(89 ℉)，平均最低温度为23℃(74 ℉)。上游流域气温多少受海拔调节，一般比南部低些，且表现出较多的季节变化。 
　　湄公河在柬埔寨桔井的年平均流量约为14,000立方公尺/秒(500,000立方呎/秒)，约北美的哥伦比亚河流量的2倍。在桔井记录到的最低流量约为平均流量的1/12，而年最大流量约为平均流量的4倍。 
　　据记载，年沉积物数量以巴塞为最大，约1.87亿吨；缅甸边界只有这一数量的一半左右，金边约为这一数量的2/3。
　　2．3 水资源
　　　湄公河多年平均人海水量为4750亿m3。湄公河流域水能理论蕴藏量为5800万kW，可开发水能估计为3700万kW，年发电量为1800亿kW·h，其中的33％在柬埔寨、51％在老挝。目前，已开发的水能不到1％。